DPP-4阻害薬

インクレチン関連薬（DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬）

インクレチンにはGLP-1とGLPがあります

GLP-1とGIP

DPP-4阻害薬は、食後に小腸上部から分泌されるインクレチン（GLP-1,GIP）がdipeptidyl peptidase-Ⅳ（DPP-4）によって短時間で不活性化されてしまうのを阻害し、インクレチンの作用を増強させることによってその効果を発揮します。

インクレチン関連薬には、このDPP-4阻害薬と、DPP-4阻害薬DPP-4によって分解されないGLP-1受容体作動薬があります。2009年の登場以来、日本では一番処方されている糖尿病薬クラスです。SGLT2阻害薬のベネフィットがわかってきて、だんだん減ってはおりますが。DPP-4阻害薬はGLP-1（食欲抑制、体重減少作用がある）だけでなくGIP（脂肪の蓄積作用＝体重が増える作用がある）も増強してしまうため、食欲が抑えられたり、体重が減ったりはしません。その点、GLP-1の作用だけを引き出せるGLP-1受容体作動薬のほうが優れている点が多そうです。体重減少を図る場合は、SGLT2阻害薬との併用、比較的高容量のメトホルミンとの併用が良いかもしれません。2023年にはGIP/GLP-1受容体作動薬が発売され、インクレチン関連薬はさらに進化しています。

DPP-4阻害薬は口から食べ物を食べて初めて作用します=絶食なら作用しません

インクレチンの作用のしくみ

図を御覧ください。インクレチンによるインスリン分泌作用は、経口グルコース（口からブドウ糖を摂取した）場合にのみ作用し、経静脈グルコース（注射で入れた）場合には作用しないことがわかります。これをグルコース依存性といいます。つまり、食物を経口摂取し、血糖値が上昇してから作用するものです。簡単にいうと、口から食べ物を食べて、血糖が上がって初めて作用します。薬は飲んだけれども、ご飯を食べなければ作用しないのです。SU剤などにありがちな、ご飯を食べないけれども薬はしっかり飲むことによって低血糖を起こすリスクは低いです。しかし、SU剤と併用する場合は絶食でも血糖は下がりますから低血糖に注意が必要です。

DPP-4阻害薬が発売された後、SU剤を内服している方に常用量または比較的少量であってもにDPP-4阻害薬を追加投与した後に意識障害を含む重篤な低血糖を起こす症例が相次いで報告されました。

その後の検証で、重篤な低血糖をきたす症例の特徴として、

高齢者
腎機能の低下した患者さん
SU剤を多めに飲んでいる患者さん
SU剤プラスで他の糖尿病薬の併用例
DPP-4阻害薬追加後早期に低血糖が出現する患者さん

を挙げており、高齢者や腎機能低下例にはSU剤使用を慎重に行うことや、DPP-4阻害薬を追加投与する場合、SU剤の減量が望ましいことなどをレコメンデーションとして発表しました。その後、重篤な低血糖の発症は激減していましたが、引き続き注意して使用する必要があります。

膵炎、膵癌の発症が増えるかどうか

インクレチン関連薬(GLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬）が膵炎や膵癌と関連する可能性が一部で指摘されてきましたが、現時点では現在の治療に関する推奨事項を修正するには情報が不十分であり、患者さんは医師と相談せずにインクレチン関連薬を中止すべきではないとの声明が米国糖尿病学会（ADA)、欧州糖尿病学会(EASD)から発表されています。

意外に多い便秘や腸閉塞

DPP-4阻害薬を使用中の患者さんにおいて、因果関係の否定できない腸閉塞が数例報告されていることから、開腹手術や腸閉塞の既往のある場合は慎重に投与する必要があります。また、因果関係を否定できない間質性肺炎も数例報告されており、関連する症状を認める場合は投与を中止し適切な処置を行う必要があります。DPP-4によって作用増強を受けるGIP、GLP-1には血糖降下作用以外に様々な生理活性が知られています。またインクレチン以外にも様々な生理活性ペプチドの活性がDPP-4阻害薬の影響を受けます。したがって、現時点で確認されていない副作用についても注意深く観察を行う必要があります。

水疱性類天疱瘡に注意

水疱性類天疱瘡は高齢者に好発する疾患です。全身の皮膚や粘膜に水疱やびらん、紅斑（赤い発疹）が生じる自己免疫疾患です。難治性のことが多く、中等症以上は厚生労働省の指定難病となっています。近年、DPP-4阻害薬関連水疱性類天疱瘡が増えています。水疱性類天疱瘡は、症状によって「非炎症型」と「炎症型」の2種類に分類されます。これまでの研究でDPP-4阻害薬の服用による水疱性類天疱瘡は「非炎症型」が多いことが分かっています。2017年12月、DPP-4阻害薬による非炎症型「水疱性類天疱瘡」の86％が特定の白血球型「HLA-DQB1*03:01」をもつことが、北海道大学や理化学研究所統合生命医科学研究センターの研究で明らかになりました。この遺伝子を、DPP-4阻害薬服用中の水疱性類天疱瘡の発症リスクを予測する疾患バイオマーカーとして期待されています。長期的には発症予防法の確立へ活用されることが期待されています。

DPP-4阻害薬を内服している患者さんには、皮膚のかゆみ、水ぶくれなどが出たら早めに相談してくださいとお願いしています。内服を開始してすぐに出るとは限りません。複数の論文報告見ると、平均して500日程度と、1年以上経ってからの発症が少なくなく、「あの薬が原因だろう。」と想像しにくいことが診断を難しくしています。

DPP-4阻害薬によって治療を受けていて、ご心配のある方はしもやま内科にご相談下さい。