膵内分泌腫瘍（pNETs）の症状・診断・治療｜インスリノーマ・グルカゴノーマ解説

セルフチェック：こんな症状はありませんか？

以下の症状が1つでも当てはまる場合、膵内分泌腫瘍（インスリノーマ・グルカゴノーマなど）の可能性があります。

• 低血糖発作（空腹時や夜間に起こる冷汗・動悸・意識障害）
• 特徴的な皮膚症状（壊死性遊走性紅斑：NME、赤い斑が移動する）
• 原因不明の糖尿病（血糖値が急に上昇し、治療が難しい）
• 体重減少（食事量が変わらないのに体重が減る）
• 「膵に腫瘍がある」と言われた（健診のエコーで指摘された）

1つでも当てはまる場合は、一度当院へご相談ください。

膵内分泌腫瘍（pNETs）は、膵臓のランゲルハンス島の内分泌細胞から発生する腫瘍です。インスリノーマやグルカゴノーマなどの機能性と、非機能性に分けられ、症状や治療法が異なります。低血糖発作や特徴的な皮膚症状がある方は、一度ご相談ください。

膵内分泌腫瘍とは

膵臓には、インスリンやグルカゴンなどのホルモンを分泌する内分泌細胞（ランゲルハンス島）があります。これらが腫瘍化すると膵内分泌腫瘍（pancreatic neuroendocrine tumors: pNETs）と呼ばれます。pNETsは膵臓腫瘍全体の1–2％を占める稀な腫瘍ですが、近年は画像診断の進歩により発見頻度が増加しており、米国SEERデータでは1975年から2021年にかけて発生率が約7.75倍に上昇したと報告されています（主に偶発発見の増加によると考えられます）。機能性pNETsでは、過剰ホルモン分泌により特徴的な症候群が生じます。

膵内分泌腫瘍の分類

膵内分泌腫瘍は大きく、機能性（ホルモンを過剰分泌し特有の症状を呈する）と非機能性（ホルモン分泌がなく症状を起こさない）に分類されます。WHO分類では核分裂像やKi-67増殖指数に基づいてNET G1（低悪性度）、NET G2（中等度悪性度）、NET G3（高悪性度）、NEC（神経内分泌癌）に分類され、治療方針の決定に用いられます。

各タイプの頻度と特徴

各機能性pNETsの症状と診断・治療

インスリノーマ

最も頻度の高い機能性pNETsで、インスリン過剰分泌により反復性の低血糖が起こります。良性率が高く（90％以上）、悪性は10％程度で、腫瘍径も1–2cmと小さいことが多いです。

症状：Whippleの三徴（Whipple三元徴）

インスリノーマの診断の基本となるのがWhippleの三徴です。

1. 低血糖症状：空腹時や運動時に出現する神経低血糖症状（意識障害・けいれん・異常行動・傾眠）と自律神経症状（発汗・動悸・手指振戦・不安感）
2. 低血糖値の確認：血糖値が45–55 mg/dL未満に低下
3. ブドウ糖投与で症状が改善：糖分摂取により速やかに症状が消失

神経低血糖症状（意識障害、けいれん、混乱など）は約90％にみられ、自律神経症状（発汗、動悸など）は約60–70％にみられます。

診断

• 72時間絶食試験（ゴールドスタンダード）：約98％が72時間以内に低血糖を発症します（Endocrine Societyガイドライン）。血中インスリン・Cペプチド・プロインスリンが適切に抑制されず、低血糖時にインスリン分泌が持続することを確認します。
• 選択的動脈内カルシウム注入法（SACST）：血管造影下で各動脈（胃十二指腸動脈・上腸間膜動脈・脾動脈など）にカルシウムを注入し、肝静脈血中のインスリン値を測定することで、腫瘍の局在を同定します。術前局在診断の精度は90％以上と報告されています。
• 画像検査（CT・MRI・EUS）でも局在診断を行いますが、1cm以下の病変では検出感度が低いためSACSTや術中エコーが有用です。

治療

• 外科切除：第一選択。腫瘍核出術（enucleation）または膵部分切除。腹腔鏡下手術も行われます。術後低血糖は速やかに改善します。
• 薬物療法：手術不能例や術前のコントロールとしてジアゾキシド（ATP感受性Kチャネル開口薬）が用いられます。副作用として浮腫・多毛・消化器症状に注意が必要です。ソマトスタチンアナログ（オクトレオチド）も有効な場合があります。
• 悪性インスリノーマにはPRRT（ペプチド受容体放射性核種療法）やエベロリムスも検討されます。

グルカゴノーマ

グルカゴン過剰により特徴的な症候群を呈します。診断時に転移を伴うことが多く、悪性率は約75％と高めです。

症状：グルカゴノーマ症候群

• 壊死性移動性紅斑（NME）（67–90％）：体幹、四肢、会陰部に出現する紅斑で、移動性があり、水疱・びらん・痂皮形成を伴います。皮膚生検では表皮浅層の壊死が特徴的です。この皮疹はグルカゴノーマにほぼ特異的であり、診断の重要な手がかりとなります。
• 耐糖能異常/糖尿病（38–87％）：グルカゴンは糖新生・グリコーゲン分解を促進するため、過剰分泌により高血糖が生じます。経口血糖降下薬やインスリン治療が必要になる場合があります。
• 体重減少（66–96％）：異化亢進による著明な体重減少がみられます。
• その他：深部静脈血栓症（DVT）のリスク上昇、下痢、低アミノ酸血症など。

診断

血中グルカゴン値が1,000 pg/mL以上でほぼ確定します（正常値は200 pg/mL未満）。NMEの皮膚生検、CT・MRIでの腫瘍確認、ソマトスタチン受容体イメージング（SRI/Ga-68 DOTATATE PET/CT）も併用します。

治療

• 外科切除：局在腫瘍には根本的な切除を目指します。
• ソマトスタチンアナログ（オクトレオチド・ランレオチド）：NMEや高血糖の症状緩和に有効です。ホルモン分泌抑制により症状改善が期待できます。
• 転移例ではPRRT、分子標的薬（エベロリムス）、化学療法も検討されます。
• 血栓症予防のため抗凝固療法が推奨される場合があります。

ソマトスタチノーマ

ソマトスタチンを過剰分泌する稀な腫瘍で、膵臓では主に膵頭部に発生します（60％）。ソマトスタチンは成長ホルモン（GH）・インスリン・グルカゴン・ガストリンなどのホルモン分泌を広く抑制するため、多彩な症状を呈します。

症状（ソマトスタチノーマ症候群）

• 糖尿病（60–80％）：ソマトスタチンによるインスリン分泌抑制の結果生じます
• 胆石（50–70％）：胆嚢収縮抑制による胆汁うっ滞から胆石形成が促進されます
• 脂肪便/下痢（30–50％）：膵外分泌機能抑制による消化吸収障害
• 低塩酸症・体重減少もみられます

診断は血中ソマトスタチン値の測定と画像検査で行います。悪性率が高く（約70％）、診断時の転移に注意が必要です。

VIP産生腫瘍（VIPoma）

血管作動性腸管ペプチド（VIP）を過剰分泌する腫瘍で、WDHA症候群（Watery Diarrhea, Hypokalemia, Achlorhydria＝水様下痢・低カリウム血症・低胃酸症）を特徴とします。

症状

• 大量の水様下痢（1日3–10リットルに及ぶことも）：VIPが腸管の水分分泌を亢進させるため
• 低カリウム血症：大量の下痢によるK喪失。筋力低下や不整脈の原因に
• 低胃酸症/無胃酸症

診断は血中VIP値の測定（200 pg/mL以上が典型的）と画像検査です。治療はソマトスタチンアナログによる症状コントロールと外科切除が中心です。

非機能性pNETs（NF-pNETs）

非機能性pNETsはホルモンを分泌しないため、臨床症状に乏しく、健康診断や他疾患精査中の画像検査で偶然発見されることがほとんどです。機能性pNETsより頻度が高く、pNETs全体の30–50％を占めます。腫瘍が大きくなると圧迫症状（腹痛・黄疸・背部痛）が出現することもあります。

診断と経過観察

• クロモグラニンA（CgA）などの腫瘍マーカーを測定
• 画像検査（CT/MRI/EUS）でサイズ・増大速度を評価
• 2cm未満で増大傾向がなければ経過観察（画像フォロー）も選択肢となります
• 2cm以上または増大傾向があれば外科切除を検討
• 生検（EUS-FNA）でWHO分類G1/G2/G3の評価を行い治療方針を決定

MEN1（多発性内分泌腫瘍症1型）とpNETs

MEN1はMEN1遺伝子（11q13）の変異による常染色体優性遺伝性疾患で、pNETsはMEN1患者の80％以上に生涯発生します。MEN1におけるpNETsの特徴として、多発性・非機能性が多いこと、若年発症（30–40代）が挙げられます。ガストリノーマ（Zollinger-Ellison症候群）も高頻度に合併します。MEN1が疑われる場合は、血中Ca・PTH・ガストリン・プロラクチン・CgA測定とMEN1遺伝子検査を考慮します。

膵内分泌腫瘍の治療法まとめ

膵臓の腫瘍と膵臓癌（通常型膵癌）の違い

多くの方が「膵臓に腫瘍＝膵癌」と不安に感じられますが、pNETsは通常型膵癌（浸潤性膵管癌）とは異なる疾患です。通常型膵癌は予後不良（5年生存率約10％）でCA19-9が上昇することが多いのに対し、pNETs（特にG1）は比較的予後良好（5年生存率60–90％）で、CA19-9は通常陰性です。治療方針も異なり、pNETsではソマトスタチンアナログやPRRTなどNET特有の治療法が選択されます。ただし、pNETsでも悪性例や転移例では注意深いフォローアップが必要です。

当院での診療内容

当院では、エビデンスに基づいた診断・評価を進めています。

• 血液検査：血糖、インスリン、グルカゴン、Cペプチド、プロインスリン、クロモグラニンA（CgA）など（CgAは多くのpNETsで上昇）
• 画像検査の紹介：腹部エコー・CT・MRI（膵ダイナミック造影）、Ga-68 DOTATATE PET/CT、EUS
• 72時間絶食試験：インスリノーマ疑いの低血糖原因評価（感度ほぼ100％）
• 専門医療機関との連携：手術・PRRT・分子標的薬（エベロリムス、スニチニブ）が必要な場合に迅速紹介
• MEN1スクリーニング：家族歴や若年発症例に対して遺伝カウンセリングを含めた診療を行います

よくある質問

院長の論文

当院院長 下山立志は、甲状腺・副腎疾患を中心に臨床研究を行い、専門誌に多数の論文を発表しています。特に複合内分泌腫瘍症候群（MEN）に関連する報告として、以下の論文があります。

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