DPP-4阻害薬関連膵炎：稀ではあるが本当だ！
DPP-4 Inhibitor–Related Pancreatitis: Rare but Real!
Diabetes Care 2017 Feb; 40(2): 161-163. https://doi.org/10.2337/dci16-0035
2型糖尿病管理のための新しい血糖降下薬の規制当局承認のために心臓血管安全性を実証するために2008年に発行された米国食品医薬品局（FDA）ガイダンスに従って、プラセボ対照無作為化臨床試験の数は指数関数的に増加した。糖尿病ケア編集委員会（1）が以前に提案したように、これらの規制上必要とされる大規模な心血管予後試験（CVOT）は、心臓血管を超えたこれらの新薬の全体的な安全性および潜在的なオフターゲット効果と安全性について検討された。 これらの心血管試験から生じる患者レベルのデータの慎重に実施された分析は、頻繁に起こらない可能性のある有害事象をより正確に評価することができる。また、より短期間、短期間の無作為化制御第3相試験では、 薬剤は臨床現場で広く処方されている。
実際、そのような有害事象の1つは、多くの無作為化臨床試験で発生する数値的不均衡として一貫して言及されているインクレチンベースの治療に関連する急性膵炎である（2）。急性膵炎は、しばしば健保およびレセプトデータおよび/または臨床実務記録に基づく観察的なレトロスペクティブ研究からの相反する報告を伴う重大な論争の安全問題であった。これまでのところ、膵炎とDPP-4阻害薬およびGLP-1受容体作動薬との関係の信頼性の高い評価は、これらの観察報告に基づいて、指示による混乱、欠落データ、バイアス、未知の残余交絡などがあって困難であった（3）。厳密に実施された疫学的分析であっても、複数の交絡因子を調整しても決定的な回答は得られずにいた（4）。FDA MedWatchの報告システムは、メディアによって影響を受ける不完全な臨床情報を持つ信頼性の低い情報源であり、分母にデータがないと解釈することは困難である。
サクサグリプチン、アログリプチン、シタグリプチン（5-7）の3種類のDPP-4阻害薬について、大規模な心血管試験が報告されている。3つのDPP-4インヒビターのそれぞれで起こった急性膵炎の症例が対照群よりも多く、個々の試験のそれぞれにおいて統計学的有意性に達しなかった明確な数値不均衡があった。 しかし、こうした個人的な意義の欠如は、そのような低い数値の統計の妥当性が疑わしいため、安心感を提供することはできない。それにもかかわらず、安全性のシグナルに関しては、これらの数値的な不均衡を真剣に考慮する必要があり、より説得力のある結論を導くためには、しばしば慎重な分析が必要である。
糖尿病内科では、これらの3つの心血管試験からの急性膵炎に関するメタ分析が報告されている（8）。このメタアナリシスの強みは、DPP-4阻害薬とプラセボの比較試験を行い、急性膵炎のリスクを確実に推定することができ、 DPP-4インヒビターによる急性膵炎のリスク上昇の推定オッズ比は1.79であり、絶対リスクが0.13％増加し、2年間治療した1,000人の患者ごとに1〜2例の急性膵炎が生じた。手紙として公表された同様のメタアナリシスの著者は、2.4年間治療した患者834人につき1件の追加の症例をより正確に見積もっている（9）。しかし、メタアナリシスからの被害数の計算に統計的な問題や批判がないわけではない（10）。米国では100万人のユーザーに翻訳され、非常に控えめな見積もりで、年間750万人の急性膵炎の症例が発生する。
判明した急性膵炎症例の徹底的な分析は、「可能性のある」および「可能性のある」急性膵炎の症例を含む心筋梗塞53（SAVOR-TIMI 53）における糖尿病 - 血栓溶解症患者に記録された血管収縮のサクサグリプチン評価について以前に報告されている 厳格なアトランタの診断基準を完全に満たしていなかった（11）。この問題には、シタグリプチンによる急性膵炎のより多くの症例の数値不均衡を明らかにした、判決された急性膵炎に対するシタグリプチン（TECOS）試験の評価試験の専用分析が含まれている（12）。 元のコア出版物の著者は、最初のコアの出版物で以前は報告されていなかった2つの致命的なケースを興味深いことに含む。
さらに興味深いことに、この報告書に重要な力を与えているのは、急性膵炎の疑いがある33人の症例の臨床的詳細の補足データのリストであり、その後裁決委員会（12）によって除外された。 著者らは、他のCVOT刊行物によってこれまでに報告されていないこれらの興味深い補足的なタイプのデータを提供することの透明性のために賞賛されるべきである。 これらの「除外された症例」に関するこの追加の臨床情報は、アトランタの基準が薬物誘発性急性膵炎の全範囲を推定するには硬すぎるという現場の多くの意見を裏付けるのに役立つかもしれない。問題は、厳格なアトランタ基準に基づいて決定を下す責任を遵守しているため、裁定委員会のパフォーマンスに瑕疵があるということである。
評価プロセスの根本的な問題と主な批判は、本当に、これらの心血管試験において急性膵炎の発生率を実質的に過小評価するような厳格なアトランタの診断基準の使用である。アトランタの急性膵炎診断基準を厳格に遵守している審査委員会は、軽度または準臨床的な薬物誘発性膵炎や「可能性のある」症例を却下する可能性が高いと考えられる。アトランタ基準によると、判決委員会が腹痛が「十分に重度ではない」と感じる場合、急性膵炎の可能性がある患者は除外される。上昇したアミラーゼまたはリパーゼは2または2.5であったが、3倍も上昇しなかった;または異常な画像所見は「十分に説得力がない」、または多くの場合のように、決して実行されなかった。さらに、急性膵炎の診断のための3つの基準のうち2つを満たした症例は、おそらく胆石の徴候がある場合には薬物関連として裁定されなかった。これらの症例では、膵炎はおそらく胆嚢疾患に起因すると考えられ、インクレチンに基づく治療で膵炎を誘発するリスクの高い患者である可能性は否定できる。
TECOS評価委員会が急性膵炎の対象から除外した患者のリストから、治験薬に関する情報と最終的な結果を削除することで、急性膵炎の排除がどれほど確定したのか不思議であった。 我々は、2人の独立した経験豊富な消化器内科医（ダラスに1人、アムステルダムに1人）を尋ねて、これらの被験者のいずれかが急性膵炎を患っている可能性があるかどうかを調べた。 興味深いことに、急性膵炎が少なくとも3分の2の症例で最も有力な診断であり、依然としてシタグリプチンについての数値不均衡がより顕著であると推定した消化器内科医の評価と一致した。
アトランタの診断基準は、臨床診療における急性膵炎の診断のための十分に確立されたツールであるが、無症候性、無痛性、または軽度の膵炎を逃し得るため、薬物誘発性膵炎を検出する無作為化対照試験 長期間使用される薬物の安全性を保証するための薬物動態監視に十分ではない。現在の評価基準を使用すると、データのノイズが減少することは明らかだが、非常に低い発生率しか検出されないため、災害に必要な数が膨らみやすくなり、おそらく私たちに虚偽の安心感が与えられる。
膵炎は多因子疾患であり、胆石、アルコール、薬物、および糖尿病自体がとりわけ重要な役割を果たす。DPP-4阻害薬と関連して報告された軽度から重度および致死的な症例の原因を、潜在的な薬物効果を証明するための他の因子を指摘することによって説明しようとすると魅力的かもしれない。膵炎の発症リスクの異なる要因の相対的な寄与について確かめることはできない。膵炎を発症するリスクのある人にインクレチン系薬剤が重要な影響を及ぼすと考えられる。
DPP-4阻害薬は十分に確立された薬剤であり、その利点はリスクをはるかに上回る。急性膵炎は現実であるが、より効果的な薬剤が好まれる場合を除き、その頻度は非常に低く、DPP-4阻害剤の一般的な使用を妨げる。DPP-4阻害剤関連膵炎の発症リスクが高い人々を特定することはできるだろうか？ 膵炎の病歴がある人にとっては、これらの薬物を避けることは賢明な勧告だ。しかし、膵炎のリスク要因を持つ被験者での使用を避けることは正当化されるかもしれないが、そのような戦略を支持する確固たるデータは欠けている。アミラーゼとリパーゼのレベルは、インクレチンに基づく治療では軽度に上昇する可能性があるが、そのレベルは大きく変動するため、レベルの高い予測値は非常に低く、リスクのある人々を特定するのには使用できない。
したがって、膵炎は、非常に低い頻度で生じるDPP-4阻害薬の確立されているがまれな副作用であると結論付けることができる。この潜在的な副作用について患者に知らせるべきであり、膵炎を示唆する軽度の胃腸症状を有するDPP-4阻害薬で治療を受けている患者さんにおいては、膵臓酵素を測定し、胆石を排除するために腹部超音波検査を行うことが適切である。 これまでのエビデンスによると、胆石が存在する（無症候性であっても）一部の患者では、および/またはリパーゼレベルが（変動していても）3倍以上である場合、インクレチン 使用されている代替薬剤を検討する。
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