DPP-4阻害薬関連水疱性類天疱瘡
Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor-Associated Bullous Pemphigoid
Front. Immunol., 04 June 2019
水疱性類天疱瘡（BP）は、主に高齢者に発症する臓器特異的自己抗体媒介性水疱性皮膚疾患である。典型的な臨床的特徴は、しばしばかゆみを伴う蕁麻疹様または湿疹様の病変に先行・またはそれに関連する広範な水疱を含む。
BP患者は、どちらも基底ケラチノサイト中のヘミデスモソームの成分である、BP180および・またはプラキンファミリータンパク質BP230に対する循環自己抗体を有する。ほとんどのBP自己抗体は特にBP180の非コラーゲン性NC16Aドメイン内のエピトープを標的とする。臨床所見およびBPモデマウスを用いた検討で、抗NC16A抗体がBPを惹起するエビデンスが示された。しかしながら、高齢者において何がBP180に対する免疫寛容の破壊を引き起こすのかは、ほとんどわかっていない。BPの発生率は、過去20年間にいくつかの国で増加している。高齢化を除いて、この現象の背後にある要因はまだ完全には理解されていない。多発性硬化症、パーキンソン病、および特定の認知症などの神経変性疾患は、BPの独立した危険因子である。最近、いくつかの症例報告が、広く使用されている糖尿病薬であるDPP-4阻害薬で治療されている患者のBPについて記載している。DPP-4阻害薬、特にビルダグリプチンの使用とBP発症リスク上昇との関連は、いくつかの疫学的研究によって確認されている。日本のDPP-4阻害薬関連BPの症例は、「通常の」BPの症例とは一線を画す特定の特徴を示しているという証拠が示唆されている。これらは、異なる免疫優性BP180エピトープの抗体による標的化、およびヒト白血球抗原（HLA）型との特異的関連性を含む「非炎症性」表現型を含む。しかしながら、ヨーロッパの集団における最近の研究では、DPP-4阻害薬関連BPと「通常の」BPの臨床的および免疫学的特徴の間に大きな違いは見られなかった。DPP-4（CD26としても知られている）は遍在的に発現されており、様々な細胞型において複数の機能を有する。DPP-4/CD26活性の阻害の異なる効果には、例えば、組織モデリングおよびＴリンパ球のような炎症細胞の調節が含まれる。DPP-4阻害薬関連BPの病理学的メカニズムは現在のところほとんど知られていないが、BPの誘導におけるDPP-4阻害薬の独特な効果の調査はBP180に対する免疫寛容がBPにおいてどのように崩壊するかをよりよく理解するための新しい経路を提供するかもしれない。
水疱性類天疱瘡の臨床的、組織学的、そして免疫学的特徴
典型的には、高齢のBP患者は全身に緊張性の水疱、びらんおよび紅斑がある。
かゆみを伴う蕁麻疹様および紅斑性の病変および緊張性の水疱が広範囲に認めらるのが典型的なBP患者である。
水疱の発症前は、湿疹、じんましん、丘疹または掻痒病変を含むことがある重度のそう痒症および/または非特異的な皮膚症状を特徴とする前駆期が先行することが多い。
BP患者の20〜30％もの人が膨れを起こしておらず、これは正しい診断を遅らせるか妨げる可能性がある。
病理組織学的には、BPの水疱が表皮下に形成され、多数の好酸球性浸潤物を含んでいる。
BPの診断は、臨床的徴候、塩分分割ヒト皮膚上の直接生検および間接免疫蛍光（IF）顕微鏡検査および血清学的アッセイ[BP180-NC16A酵素免疫測定法（ELISA）]に基づいて行う。
蛍光免疫法で、病変周囲皮膚の真皮表皮接合部におけるIgGおよび/または補体C3の直線的沈着を明らかにするのが最終的な診断方法である。
水疱性類天疱瘡の病因
BP自己抗体はBP180およびBP230を標的とし、これらは両方とも表皮と真皮との間の安定した接着を維持するのに本質的な役割を果たすヘミデスモソームタンパク質である。
コラーゲンXVIIとしても知られるBP180は、そのアミノ末端が細胞質に位置し、そのカルボキシル末端が細胞外マトリックスに位置する、180kDのII型配向膜貫通コラーゲンである。