2型糖尿病患者に対するDPP-4阻害薬と水疱性類天疱瘡のリスク
Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors and theRisk of Bullous Pemphigoid Among Patients With Type 2 Diabetes
Diabetes Care. 2019 Jun 10. pii: dc190409. doi: 10.2337/dc19-0409.
水疱性類天疱瘡とDPP-4阻害薬の潜在的関連
DPP-4阻害薬と深刻な自己免疫性皮膚疾患である水疱性類天疱瘡（BP）の関連はまだ不確かなものである。我々はDPP-4阻害薬の使用が他の糖尿病薬と比較して2型糖尿病患者の水疱性類天疱瘡リスク上昇と関連があるかどうかを調べるために集団ベースの研究を行った。
方法
英国臨床診療研究データリンクを用いて2007年1月から2018年3月の間に糖尿病治療薬を開始した168,774人の患者を対象として、現在DPP-4阻害薬の使用と関連している場合と、現在他の糖尿病薬を使用している場合をと比較したコホート研究を実施した。我々はまた、残余交絡の影響を評価するために傾向スコアマッチング分析を実施した。
結果
711,311人年の追跡調査期間中に、150人の患者が新たに水疱性類天疱瘡と診断された（粗発生率、10万人年当たり21.1）。DPP-4阻害薬の現在の使用は水疱性類天疱瘡のリスク増加と関連していた（10万人年当たり47.3対20.0； HR 2.21 [95％CI 1.45-3.38]）。 HRは使用期間が長くなるにつれて徐々に増加し、20ヵ月後にピークに達した（HR 3.60 [95％CI 2.11–6.16]）。傾向スコアマッチング分析でも同様の結果が得られた（HR 2.40 [95％CI 1.13-4.66]）。
結論
この大規模な集団ベースの研究では、DPP-4阻害薬の使用は、絶対的リスクは低いものの、2型糖尿病患者における水疱性類天疱瘡発症のリスクを少なくとも2倍にした。
本文
DPP-4阻害薬は、2型糖尿病治療における第二選択薬から第三選択薬として推奨されている（1）。 DPP-4の酵素阻害により、スルホニル尿素やインスリンなどの他の糖尿病薬と比較した場合、これらの薬はインスリン分泌を増加させ、同時に低血糖のリスクを下げ、体重に中立的な効果をもたす（1）。しかしながら、DPP-4の阻害は、水疱性類天疱瘡（BP）（2）、死亡リスクの倍増と関連している表皮下水疱症などの自己免疫関連有害事象を引き起こす可能性がある（3）。
長年にわたり、症例報告とファーマコビジランス（医薬品安全性監視）分析は、DPP-4阻害薬の使用とBPのリスクとの間の関連を示唆してきた（4,5）。これらを受けて、European Medicines Agencyなどの規制当局は、DPP-4阻害薬の製品ラベルに変更を加えた（6）。しかし、今日まで、この関連性を評価するための観察研究はほとんど行われていない（7–11）。これらの研究では、DPP-4阻害薬の使用に伴うリスクの増加またはリスクの有意な増加の傾向（オッズ比1.58〜3.16）（7〜11）が報告されているが、選択バイアスの可能性、潜在的な時間窓の偏り（7–11）、あるいは潜在的に重要な交絡者に対する調整の欠如（7–11）など重大な方法論的欠点があった（7,9）。
これらの制限の結果として、そしてさらなる行動（2）を検討している特定の規制当局と共に、この関連性を評価するために追加の研究が必要とされる。したがって、この集団ベースのコホート研究の目的は、DPP-4阻害薬の使用が他の2nd,3rd lineの糖尿病薬の使用と比較した場合、2型糖尿病患者のBPリスク上昇と関連するかどうかを判断することであった。
研究デザインと方法
情報源
この研究は、英国の一般集団の代表である大規模プライマリケアデータベースである英国臨床診療研究データリンク（CPRD）を用いて行われた（12）。CPRDはリードコード分類を使用して、高品質で妥当性があることが示されている医療診断および手順を記録する（12）。このデータベースには、喫煙状況やBMIなどの人口統計学的および人体計測学的データ、検査結果、ならびに英国国民処方集に基づく処方情報も含まれる。研究プロトコルは、CPRDの独立科学諮問委員会（プロトコル18_166R）およびカナダのモントリオールのユダヤ総合病院の研究倫理委員会によって承認された。
Study population
まず、非インスリン糖尿病薬（メトホルミン、スルホニル尿素、DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬）で2型糖尿病治療を新たに開始した、18歳以上の患者の基本コホートを集めた。具体的には、1988年1月1日から2018年3月31日の間に、SGLT2阻害薬、食事性グルコース調節剤、チアゾリジンジオン、またはアカルボース）を投与した者である。
1型糖尿病または内因性インスリン分泌の枯渇した2型糖尿病である可能性があるため、最初にインスリンで治療した患者は除外した。また、多嚢胞性卵巣症候群の既往歴のある女性も糖尿病以外にメトホルミンを使用された可能性があるため除外した。すべての患者は、彼らの最初の非インスリン処方の前にCPRDに少なくとも1年の病歴を持つことを要求された。
基本コホートを使用して、2007年1月1日以降に新しい糖尿病薬を開始したすべての患者で構成される研究コホートを組み立てた（最初のDPP-4阻害薬シタグリプチンが英国で市場に登場した年）（13）。これらの患者には、糖尿病薬で新たに治療された患者、および以前に彼らの治療歴で使用されていないクラスから糖尿病薬に切り替えまたは追加した患者が含まれた。コホートへの参加は、この新しい処方の日付によって定義された。この段階では、コホートに入る前にいつでもBPと診断された患者を除外した。また、BPの鑑別診断が可能であるため、コホートに入る前の任意の時点で、天疱瘡、表皮水疱症、粘膜類天疱瘡、水疱性皮膚炎、またはスティーブンス・ジョンソン症候群と診断された患者は除外した（14）。
最後に、以前はBPと関連があったため、HIV感染患者を除外した（15）。すべての患者は、コホートへの入院からBPのインシデント診断（読み取りコードを使用して特定）、何らかの原因による死亡、一般診療への登録の終了、または研究期間の終了（2018年3月31日）のどちらか先に発生した方まで追跡された。
Exposure Definition
我々は、追跡調査の各個人-日が相互に排他的な以下の3つのカテゴリーのうちの1つに分類される時変暴露定義を使用した。
DPP-4阻害薬を現在の使用している（リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、またはアログリプチン）。
単独または他の糖尿病薬との併用で他の2nd-3rd line糖尿病薬（チアゾリジンジオン、食事時グルコース調節剤、GLP-1受容体作動薬、アカルボース、SGLT2阻害薬による治療の開始と定義）
糖尿病薬の併用療法、またはインスリンを含む糖尿病薬への切り替えまたは追加、単独療法でのメトホルミンまたはスルホニル尿素の失敗、または単独療法におけるメトホルミンまたはスルホニル尿素の現在の使用（これらは典型的にはファーストラインとして処方される）。
注目すべきは、複数クラスの糖尿病薬の併用というのが、切り替えた薬剤群の短い処方の重複を表すのではなく、むしろ純粋な併用療法を意味していることである。すべてのカテゴリーで、曝露期間は処方期間と30日間の猶予期間で定義された。
したがって、1つの処方の期間が次の処方の日と重なった場合、患者は2回の重複しない連続処方の場合の猶予期間を使用して、継続的に被曝したと見なされた。DPP-4阻害薬は2型糖尿病の第二選択薬から第三選択薬として推奨されているので（1）、すべての分析の参照カテゴリーは他の第二選択薬から第三選択糖尿病薬の現在の使用からなる。
Statistical Analysis
ポアソンに基づいて、95％CIのBPの原発罹患率を計算した。各ばく露区分ごとの分布。
時間依存Cox比例ハザードモデルを使用して、DPP-4阻害薬の使用に関連したBPのハザード比（HR）および95％CIを、他の第二から第三選択治療の使用と比較して推定した。コホートへの参加時に測定された以下の潜在的交絡因子についてモデルを調整した：年齢（転帰との潜在的な非線形関係を説明するために制限三次スプラインを用いた連続変数としてモデル化）（16）、性別、コホート参入年、アルコール関連疾患（アルコール依存症、アルコール性肝硬変、アルコール性肝炎、肝不全を含む）、喫煙状態（現在、過去、および絶対にしていない）、BMIカテゴリー（<30kg/m 2、および>30kg/m2）、ヘモグロビンA1cレベル（コホートに入る前の最後の測定）、および治療された糖尿病の期間。コホートに入る前の任意の時点で測定された以下の変数についてもモデルを調整した：大血管性糖尿病性合併症（脳卒中、心筋梗塞、および末梢血管疾患）、微小血管性糖尿病性合併症（腎症、神経障害、および網膜症）、癌（非黒色腫皮膚を除く）これらは以前にBPと関連していたので（17）、認知症および他の神経精神障害（多発性硬化症、パーキンソン病、および鬱病）と同様に。データが欠落している変数（すなわち、ヘモグロビンA1c、BMI、および喫煙）に対して多重代入を使用した（18、19）。
Secondary Analyses
2つの事前に特定された二次分析を行った。
第一。現在のDPP-4阻害薬の使用によれば、BPの発生率に対する持続時間 - 反応関係があるかどうかを調べた。文献（5）に報告されている発症のタイミングに関する不確実性を考慮して、制限付き3次スプライン（5、27.5、50、72.5、および95パーセンタイルで5ノット）を使用して、使用期間を連続変数としてモデル化した（16。
次に、BPと個々のDPP-4阻害薬（シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン）の使用との関連性を評価した。
Sensitivity Analyses
我々は我々の調査結果の頑健性を評価するために8つの予め指定された感度分析を行った。まず、暴露の誤分類の可能性を評価するために、連続した処方の合間の猶予期間を60日から90日に増やして分析を繰り返した。第二に、疾患の重症度による潜在的な交絡を最小限に抑えるために、インスリンは進行疾患の患者によく使用されることから、インスリンの併用を許可しないことでDPP-4阻害剤と他の2〜3次糖尿病治療薬との比較を制限した。
同様に、インクレチン効果の可能性を排除するために、GLP-1RAの併用を許可しないことによって比較を制限した。第四に、我々はさらに臨床的に支持される事象（すなわち、皮膚科医への紹介および／またはＢＰの治療に適応される薬物の処方［経口または皮膚グルココルチコイド、アザチオプリン、クロラムブシル、メトトレキセート、ミコフェノール酸、皮膚のタクロリムス、テトラサイクリン、スルホンアミド、またはダプソン。第五に、我々は、FineとGreyによって提案された副次分布Cox比例ハザードモデルを用いて、あらゆる原因による死亡による競合リスク分析を行った。（21）
第六に、我々はフォローアップ中に血圧の潜在的な鑑別診断を調べた。（すなわち、天疱瘡、表皮水疱症、粘膜類天疱瘡、水疱性皮膚病、またはスティーブンス - ジョンソン症候群）（14）。最後に、我々は潜在的な時間依存交絡を調査するために限界構造コックス比ハザードモデルを実施した（22、23）。
このモデルは、他の抗糖尿病薬の時変使用と共に上記と同じ交絡因子を考慮して、各患者について逆確率確率加重と同様に逆確率確率加重を含んでいた。これらの重みの積を用いてコホートを再計量し、そこで我々はDPP-4阻害剤の使用に関連したBPのHRを推定し、95％CIをロバスト分散推定量を用いて計算した。
また、2つの事後感度分析を行った。まず、Ding and Vanderweele（24）によって提案されたアプローチを使用して、測定されていない交絡の潜在的な影響を評価した。このアプローチでは、測定されていない交絡者が2値であること、暴露と曝露の影響が結果に及ぼす影響との間に相互作用がないこと、未測定の交絡者が1人だけであることなど。次に、GLP-1受容体アゴニスト（単独で、またはDPP-4阻害薬を除く他の抗糖尿病薬との併用）の現在の使用に関連するBPのリスクを他の2〜3次抗糖尿病薬（DPP-4阻害薬を除く）と比較して評価した）
Propensity Score–Matched Analysis
残留交絡の潜在的影響をさらに調査するために、我々は逐次コホートに基づく傾向スコア分析を使用して特定の補助的分析を行った（25、26）。我々はDPP-4阻害薬の新規ユーザーおよび新規ユーザーを同定した。各暦月に2〜3行目の糖尿病治療薬（これまで患者の病歴で使用されていなかった糖尿病治療薬クラスの新しい処方で定義されている）研究期間についてこれにより、研究期間中に合計135個の連続DPP-4阻害薬比較コホートが得られた。次に、これらの連続コホートのそれぞれに、エントリー時に上記の除外基準を適用した。
注目すべきことに、最終的にDPP-4阻害薬を追加またはDPP-4阻害薬への切り替えを行った比較群の患者は、切り替え後にDPP-4阻害薬群に寄与することが認められた（補足図1）。我々は、以前にBPと関連した薬物と共に上記の変数を条件として、暦月ごとに層別化した条件付きロジスティック回帰を使用して、DPP-4阻害薬と他の2〜3行目薬物との予測確率（傾向スコア）を推定した。 、アルドステロン拮抗薬［２７］、ループ利尿薬［２８］、および抗精神病薬［２７］）。
次に、欲張りマッチングアルゴリズムと0.01のキャリパーを使用して、同じ暦月と傾向スコアで2〜3行目の糖尿病治療薬を開始して、各DPP-4阻害薬使用者を年代順に1人の患者と交換しました。 ＢＰの偶発的診断、コホート進入薬の治療中止、何らかの原因による死亡、診療所への登録の終了、または試験期間の終了（２０１８年３月３１日）のいずれか早い方まで、対応するセットを追跡した。カプラン - マイヤー法を用いてBPの累積発生率をプロットした。コックス比例ハザードモデルを用いて、現在のDPP-4阻害薬と他の2〜3次薬の現在の使用を比較して、BPのHRおよび95％CIを推定した。我々はロバストSEを用いて個人内相関を説明した（26）。すべての分析は、SASバージョン9.4（SAS Institute、ノースカロライナ州ケアリー）を用いて行った（統計統計研究財団、ウィーン、オーストリア）。
結果
コホートには、糖尿病薬の新規使用者168,774人が含まれていた（補足図2）。追跡期間の中央値（最大）は3。8年（11.2）で、合計711,311人年でした。追跡調査期間中、38,325人の患者がDPP-4阻害薬を投与された。全体として、150人の患者が試験期間中に新たにBPと診断され、10万人年当たり21.1（95％CI 17.9〜24.8）の発生率に相当する。これらの出来事のほとんど（n=136; 91％）は、皮膚科医への紹介および/またはBPの治療のために指示された薬の処方を伴っていた（補足表2）。全体として、ＢＰと診断された患者の30%（n=45）は、入院したか、敗血症を発症したか、または診断から6ヶ月以内に死亡したかのいずれかであった（補足表３）。
表1は、コホート進入時の抗糖尿病薬使用によって層別化されたコホート全体の特徴を示す。年齢、性別、喫煙状況、BMI、ヘモグロビンA1c、ならびに大血管合併症および神経精神障害の既往歴に関して、DPP-4阻害薬の使用者は他の2nd-3rd Lineの糖尿
病薬の使用者と同様であった。しかしながら、彼らは治療された糖尿病の期間がより長く（7.7年対5.5年）そして微小血管合併症の病歴を持つ可能性がより高かった（68%対54%）。表2は、傾向スコア一致分析における患者の特徴を示している。すべての共変量は2つの曝露グループ間でバランスが取れており、標準化された差は0.00〜0.05の範囲であった（試験フロー図は補足図3に示されている）。
時変解析
他の第二選択薬から第三選択薬の使用と比較して、DPP-4阻害薬の使用によりBPのリスクが2倍になったことと関連していた（発生率47.3対20.0:10万人年。 HR 2.21 [95％CI 1.45-3.38]）（表3）。持続時間応答分析では、HRは連続使用期間が長くなるにつれて徐々に増加し、使用20か月後にピークに達し（HR 3.60 [95％CI 2.11–6.16]）、その後減少した（図1）。個々の薬剤による層別化により、リナグリプチン（HR 4.90 [95％CI 2.68-8.96]）およびビルダグリプチン（HR 4.56 [95％CI 1.42-14.64]）の最高HRが得られたが、ビルダグリプチンの結果は少数のばく露事象に基づいた。サクサグリプチンおよびシタグリプチンのHRも上昇したが、CIにはnull値が含まれていた（それぞれHR 2.16 [95％CI 0.86-5.46]およびHR 1.42 [95％CI 0.79-2.53]）（補足表4）。
感度分析の結果は、補足図4にまとめられている。
補足表5–12に詳しく示されている。全体として、これらの分析では、より高い点推定値を生成した限界構造Cox比例ハザードモデル（限界HR 3.01 [95％CI 1.82-4.97]）を除いて、一次解析の結果と一致する結果が得られました。事後分析に基づくと、これらの調査結果は、もっともらしい暴露 - 交絡者および交絡者 - 結果の関連付けの下での測定不能な交絡によって引き起こされる可能性は低い（補足表13）。
傾向スコア - 一致分析
傾向スコア一致分析は、時変分析の結果と一致する結果をもたらし、DPP-4阻害薬の使用は、他の2nd-3rd Lineの糖尿病薬の使用と比較して、BPのリスクの倍増と関連している。 10万人年当たり51.9対21.7； HR 2.40 [95％CI 1.13 - 4.66]）（表3）。累積発生率曲線は、使用の18ヶ月後には発散するように見えた（補足図5）。
結論
この大規模な集団ベースの研究の結果は、DPP-4阻害薬の使用が他の第二選択薬から第三選択薬の使用と比較した場合、少なくともBPのリスクが2倍になることと関連していることを示している。最高点の推定値はリナグリプチンとビルダグリプチンで観察され、関連は20か月の使用後に最高であった。全体として、感度と傾向スコアを一致させた分析の結果は、一次分析の結果と非常に一致していた。
今日までに、いくつかの症例報告とファーマコビジランス分析は、DPP-4阻害薬とBPの間の関連を示唆している（4,5）。リナグリプチンによる心血管および腎微小血管転帰試験（CARMELINA）試験でも潜在的なシグナルが観察され、そこでは水疱性類天疱瘡イベントの数値的不均衡が報告された（リナグリプチン対プラセボ：7対ゼロのイベント）（29）。我々の知る限りでは、DPP-4阻害薬の使用とBPの関連性を評価するために行われた観察研究は5件（すべての症例対照デザイン）のみである。これらは、リスクが増加する傾向（オッズ比2.48 [95％CI 0.75-8.30]）（7）または統計的に有意に増加したリスク（1.58〜3.16の範囲のオッズ比）（8-11）のいずれかを報告した。
しかし、これらの研究には、潜在的な対照選択の偏り（7,9）、潜在的な時間窓の偏り（7-11）、重要な交絡（7-11）など、重大な方法論的な欠点があり、その結果の解釈が複雑になってしまった。さらに、5つの研究すべてが持続時間と反応の関係の可能性を評価するには力不足であった（7–11）。
全体として、我々の研究の結果は以前の発見（7-11）を裏付けるが、それらはDPP-4阻害薬と水疱性類天疱瘡の間の関連についてのさらなる洞察を提供する。確かに、以前の3つの観察研究（8-11）では、ビルダグリプチンは水疱性類天疱瘡と強く関連していた。
この薬剤は、DPP-8やDPP-9などのDPPファミリーの他のメンバーと比較してDPP-4酵素に対する選択性が比較的低いという点で他のDPP-4阻害剤とは異なる（30）。したがって、オフターゲットDPP-8 / DPP-9阻害がDPP-4阻害剤関連BPの病態生理に関与している可能性があると仮定されている（11,31）。
しかし、我々はまた、よりDPP-4選択性が強い（そしてDPP-8/9に対して選択性の弱い）リナグリプチン30)に、ビルダグリプチンと同程度の水疱性類天疱瘡との強い関連性を観察したのである。
同様の発見が最近KridinとBergmanによって報告された（10）。まとめると、これらの結果は「目標外」の仮説と矛盾する。さらに、シタグリプチンまたはサキサグリプチンとの関連性を排除することはできないが、ビルダグリプチンまたはリナグリプチンと比較した場合のそれらの低い点の推定値は、同種のクラスエフェクトに反すると主張している。 DPP-4関連水疱性類天疱瘡のタイミング（5）。考えられる潜伏期間についての仮定は、治療開始後数日（5）から48ヶ月（7）の範囲で大きく異なる。我々の傾向スコアを一致させた分析は、18ヵ月後にカプラン-マイヤー曲線の発散を示し、これは水疱性類天疱瘡の発症が遅れることを示唆している。
さらに、我々のデュレーションレスポンス分析は、20ヶ月の使用後に関連のピークを示した。したがって、我々の結果はこの有害事象のタイミングのより明確なパターンを提供する。
この研究にはいくつかの長所がある。第一に、我々の研究デザインは一般的な利用者を除外し、それゆえ彼らの包含から生じるバイアスを排除した（32）。第二に、時変暴露定義により、追跡調査中に患者が複数の暴露カテゴリーに寄与することが可能になり、それによって不滅の時間的偏りが排除された（33）。
最後に、2型糖尿病は独立して水疱性類天疱瘡の危険因子とは考えられないが（17）、それでも治療疾患の期間、ヘモグロビンA1cレベル、糖尿病性の微小血管および大血管合併症の病歴を含む糖尿病の重症度のプロキシについて積極的に調整した。
私たちの研究にはいくつかの制限がある。第一に、任意の観察研究と同様に、残留交絡が依然として可能である（例えば、いくつかの薬物クラスをBPと関連づける多くの治療報告がある）。確かに、潜在的な時間依存性交絡因子を調整した限界構造モデルの使用、および傾向スコア一致コホート分析は、一次分析の結果と一致する結果をもたらした。さらに、事後分析に基づいて、我々の調査結果はほとんどのもっともらしい暴露-交絡者と交絡者-結果の関連付けの下で測定されていないか未知の交絡によって説明されることはありそうもない。
第二に、CPRDの処方はプライマリケア医によって出されたものを表す。したがって、患者が専門家による治療も受けている場合には、ばく露の誤分類が起こる可能性がある。
しかし、DPP-4阻害剤の処方は英国の専門家に限定されていないため、このようなばく露の誤分類がばく露グループ間で差異があるとは考えにくい（34）。最後に、我々の知る限りでは、BPの診断コードはCPRDで検証されておらず、データベースは組織学的所見を記録していない。したがって、いくつかの結果の誤分類が可能である。
しかし、より厳密な結果の定義を用いた感度分析では、BPの診断にこの状態の治療に適応とされる薬の処方および/または皮膚科医への紹介が必要であることが必要であった。さらに、我々の研究における血圧の発生率は以前に報告された発生率と同程度である（35）。
要約すると、この大集団ベースのコホート研究の結果は、DPP-4阻害薬の使用が2型糖尿病患者の水疱性類天疱瘡リスクの少なくとも2倍に関連することを示している。絶対リスクは低いものの、水疱性類天疱瘡は潜在的に致命的な状態（3）であるため、医師はこの関連性を知っておくべきである。